纽约--(美国贸易资讯)--致力于开辟立异疗法以解决全球未被知足的医疗需求的生物制药公司知临集团（纳斯达克股票代码：APM），颁布其正进行的ALS-4实验用新药（IND）预备研究的进一步正面数据，该药物基于一种新立异的抗毒力而非杀菌办法，可用于治疗由金黄色葡萄球菌包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA，“超等细菌”之一）引起的感染。 待完成当前研究后，知临集团筹划于2020年下半年提交ALS-4的IND申请，并于北美启动1期临床实验。

ALS-4是一种克制金黄色葡萄球菌（包含MRSA）脱氢角鲨烯去饱和酶的小分子，该酶对葡萄球菌黄素的生物合成至关重要，而葡萄球菌黄素是一种常见的覆盖于细菌外面的“金色类胡萝卜素”(Staphyloxanthin)。 据信，葡萄球菌黄素是细菌抵抗吞噬细胞和嗜中性粒细胞所产生活性氧（ROS）进击的重要防御机制¹。

我们认为， ALS-4经由过程克制葡萄球菌黄素的产生，使金黄色葡萄球菌对宿主的免疫防御高度敏感（请参阅下面的体内数据和实验概述）。这种新鲜的机制与今朝用于治疗金黄色葡萄球菌的市场上所有的抗生素的杀菌办法有着明显的不合，后者正碰到越来越多的耐药性问题²。 具体而言，人类的MRSA感染平日显示出较高的发病率和逝世亡率，并可能引起转移性或复杂性感染，如感染性心内膜炎或败血症，个中金黄色葡萄球菌菌血症所带来的反复发生发火和再住院是十分常见且成本昂扬的³。

根据我们在大年夜鼠菌血症存活模型中所做的测试，经由过程尾静脉将致逝世剂量（10⁹ CFU）的MRSA（USA300-LAC）引入动物体内。 感染后30分钟以每只动物10 mg / kg的剂量口服ALS-4，此后天天两次（N = 9）。 对比未治疗组赐与无菌溶媒溶液（N = 9）。 监测7天存活状况。 对比未治疗组9只动物有0只（0％）存活到第4天，比拟之下，经ALS-4治疗的9只动物中有5只（56％）存活到了第7天，与对比组比拟具有统计学的明显差别（p = 0.013）。

最后但同样重要的一点是，ALS-4已成功克制了11株金黄色葡萄球菌中葡萄球菌黄素的生成。 这些菌株包含5种对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）：SH1000，HG003，USA300-JE2，Newman和ATCC29213，其IC₅₀值分别为70.5±6nM，54.4±4nM，37.7±4nM，23.7±1nM和30.02± 5nM；5株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：USA300，USA300-3，USA300-LAC，ST239III和COL，IC₅₀值分别为30.8±5nM，42.8±6nM，43.6±5nM，16.3±8nM和0.9 ±1nM； 1株万古霉素中等敏感的金黄色葡萄球菌（VISA）Mu3，IC₅₀值为2.6±1nM。

别的，我们在非致逝世性大年夜鼠菌血症感染模型中进行了研究。 经由过程尾静脉用非致逝世剂量（10⁷ CFU）的MRSA（USA300-LAC）进击动物。 为模仿更实际的临床情况，在引诱模型14天后引入治疗，以天天每只动物10mg / kg的剂量口服两次ALS-4（N = 8）。 对比未治疗组赐与无菌溶媒溶液（N = 8）。 ALS-4治疗7天后，收集肾脏并测量细菌滴度。 值得留意的是，ALS-4降低了99.5％的器官细菌负荷，从对比组的63,096±18 CFU / g削减至ALS-4治疗组的316±49 CFU / g，统计学上具有明显意义（p = 0.01）。

基于我们的测试，我们认为ALS-4经由过程克制葡萄球菌黄素的产生而增长了包含MRSA在内的金黄色葡萄球菌对氧化毁伤的敏感性。 过氧化氢杀逝世实验中，在参加1.5％H2O2后，ALS-4表示出可进一步削减93.5％的细菌CFU，从未经处理组的61,600±6437 CFU / ml削减至ALS-4处理组的4,000±230 CFU / ml，且经肯定具有统计学意义（p = 0.003）。

关于经久裸露后ALS-4引诱金黄色葡萄球菌产生抗生素抗性才能的研究，将USA300-LAC在3种不合前提下培养10天。 于治疗组，添加1 µM ALS-4； 于阳性对比组，从第1天到第4天添加0.12 µg / mL的克林霉素和16 µg / mL的红霉素，然后撤出克林霉素；于阴性对比组，参加二甲基亚砜（DMSO）。于第11天，收集细菌，随后培养16小时以测定克林霉素的MIC。 长时光裸露于ALS-4或DMSO不影响克林霉素的MIC值（0.12 µg / mL）； 而长时光裸露于克林霉素+红霉素则敏捷引起抗生素耐药性，MIC从0.12 µg / mL增至大年夜于5 µg / mL。

我们还评估了却合应用ALS-4对万古霉素疗效的潜在影响，万古霉素是治疗MRSA感染的重要手段。 本研究应用了8种不合的金黄色葡萄球菌菌株（USA300 FPR3757，USA300-3，USA300-LAC，USA300-JE2，Mu3，HG003，ATCC29213和临床分别株ST239III）。 我们的数据注解，当ALS-4的浓度低于25μM时，对万古霉素的MIC无影响。 是以，我们认为ALS-4不会干扰万古霉素的感化。

此外，与今朝治疗金黄色葡萄球菌感染的重要手段（如万古霉素或达托霉素）比拟--平日以静脉打针情势（除了口服情势的万古霉素专治艰苦梭菌腹泻和葡萄球菌性小肠结肠炎） ，口服活性制剂可以扩大年夜针对门诊以及潜在预防市场的市场渗入渗出率。

GLP毒性数据

ALS-4今朝正进行IND预备研究，迄今为止显示出积极的安然特点。 正如先前我们于2019年9月9日宣布的消息稿所述，ALS-4在体外Ames测试中未浮现出任何诱变性。 我们比来获得的体外微核测试成果亦显示ALS-4无遗传毒性，注解该药物的非诱变属性。 此外，体外hERG研究的成果猜测ALS-4引起心脏QT延长的风险较低。

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知临集团（纳斯达克股票代码：APM）是一家制药公司，致力于开辟和贸易化立异疗法以解决未竟的医疗需求。 知临集团正在开展孤儿疾病、感染病、新陈代谢疾病和其他疾病范畴的治疗项目。

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¹ mBio 2017 8(5): e01224-17
² Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)

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基于我们的研究，我们认为ALS-4不具有杀菌感化，是以较弗成能产生耐药性。 对不合金黄色葡萄球菌菌株和其他细菌--包含3株MSSA（ATCC29212，SH1000和HG003），1株MRSA（USA300），1株VISA（ATCC700698 Mu3）以及6株 不合的细菌（大年夜肠杆菌，鲍曼不动杆菌，酿酒酵母，枯草芽孢杆菌，粪肠球菌和肺炎克雷伯菌）-- 进行了发展克制研究。 在所有测试的细菌菌株中，在ALS-4的最高测试浓度（250μM）下均未不雅察到发展克制造用。 是以，对很多细菌，ALS-4似乎没有直接的抑菌或杀菌活性，是以大年夜大年夜降低了使耐药性出现的选择压力。

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